全球医药信息查询治疗肿瘤网公布印度罕见遗传病和药物研发研究现状

癌症科普服务平台 时间 : 2024-10-03

迄今为止，全球医药信息查询治疗肿瘤网公布印度的主要卫生议程将传染病和公共卫生列为优先事项。鉴于社会经济条件和贫困，很大一部分印度人口面临不同病原体的感染风险，最明显的是肠道、寄生虫、分枝杆菌和病毒。然而，近年来，随着监测的改善、治疗的普及、社会经济条件的改善和教育的普及，这些疾病的传播有所下降。现在人们意识到非传染性疾病在印度已达到流行病的程度，人们更加重视这些疾病的诊断和管理。非传染性疾病造成的死亡比例大幅上升，2016 年约占所有死亡人数的 61.8%。

这些疾病主要分为心血管疾病、慢性呼吸道疾病、糖尿病和癌症四大类，其中一些疾病具有共同的风险因素，包括与生活方式相关的行为。政府的政策已经发生了转变，更加重视预防和管理非传染性疾病。卫生和家庭福利部（MoHFW）（国家卫生使命2023）已启动了具有明确预算拨款的计划来控制这些疾病。虽然这些举措值得称赞，但它们往往只包括最常见的非传染性疾病。相对罕见的疾病（其中大多数具有遗传性）尚未在这些计划中找到一席之地。

近年来，印度对罕见遗传病的认识逐渐提高，这些疾病也引起了科学家、临床医生和政策制定者的关注。很明显，这些疾病并不像人们普遍认为的那样罕见，印度人口中所有罕见疾病的总体负担非常沉重。此外，95% 以上的罕见疾病都无法得到治疗。不幸的是，大多数可用的治疗方法的价格远远超出了印度人的购买力，部分原因是它们的开发和生产是在国外进行的，而新技术平台的知识产权（其中一些新疗法的基础）归国际制药公司所有。总的来说，大约 2900 个基因的突变被归因于大约 7300 种遗传病，其中大多数在本质上都是罕见的。研究罕见遗传病可以提高我们对基因功能和生理学之间关系的理解。这些天然遗传变异是一种强大的资源，为科学家通过基因型-表型相关性了解基础生物学提供了巨大的机会。

在最近为了解这些疾病的研究水平而组织的一次会议（2023 年罕见遗传病研究峰会）上，很明显，印度有大量科学家和临床医生正在研究罕见遗传病。然而，这项研究是在全国各地分散进行的。重要的是将研究记录成一本卷，这可以有效地反映所取得的进展，了解差距领域，并规划该国未来的研究方向。推出这期特刊是为了展示印度一些主要的罕见病研究工作。它还应该有助于提高人们对这一广阔研究领域的认识，该领域具有很高的转化机会。

1罕见病政策

与世界其他地区一样，印度罕见病患者的困境也由患者自己提请医疗当局关注。患者团体的持续努力促使不同法院对他们提出的诉求作出了一系列判决。这促使卫生和家庭福利部于 2017 年宣布了一项罕见病治疗政策。政府已拨款 10 亿印度卢比（约合 1350 万美元）用于实施该政策。很快，这项政策难以实施，卫生和家庭福利部不得不在 2019 年撤回该政策。随后，政府于 2021 年出台了一项新的罕见病政策。作为新政策的一部分，将重点关注罕见病研究，以帮助开发和本土生产药物，使印度患者能够负担得起并能获得这些药物。

2罕见遗传病的流行病学

罕见遗传病领域的主要困难之一是我国背景下的罕见病定义。许多国家对罕见病的定义大多基于患者总数。为了得出合理的定义，粗略估计该国的疾病负担非常重要。印度人口、社会经济背景的多样性以及全国各地医疗设施的不统一使得难以估计不同罕见遗传病的负担。正如 Vashishta等人 ( 2023)在本期文章中指出的那样，利益相关者对诊断和治疗可能性的认识不足也是主要问题之一。他们的分析基于专门为此目的进行的调查。印度的一些优秀医疗中心定期进行罕见病诊断，印度医学研究理事会正在使用他们收集的数据来创建选定的罕见病登记处。这项工作是一个良好的开端；然而，它不太可能为印度提供可靠的估计，因为很大一部分人口无法获得适当的医疗保健。 Chaube等人( 2024 )的文章强调了建立适当的罕见病登记处所面临的挑战。作者强调需要通过与利益相关者和世界其他地区的专家互动来制定此类登记处的框架。罕见病或孤儿病的当前定义是在卫生部 2019 年发布的《临床试验指南》中给出的。因此，如果确诊患者人数少于 50 万（10 万 = 0.1 百万），则该疾病将被称为孤儿病或罕见病。在本期中，我们并未严格遵循这一定义。我们还考虑了一些患者人数可能超过 50 万的相对罕见疾病。

诊断挑战因疾病类型或靶器官以及患者表现出的病理而异。Padinjat等人( 2024 ) 的文章强调了诊断罕见的脑遗传病相关的问题，因为临床表现可能与非遗传性疾病重叠。将临床观察与 DNA 序列信息关联起来很重要。尽管 DNA 测序是确诊的黄金标准，但许多患者，尤其是小城镇和农村地区的患者无法获得它。在没有测序的情况下，患者是通过临床检查、组织活检分析和生化测试进行暂时诊断的，这些测试需要适当的培训才能正确执行。不幸的是，缺乏训练有素的临床医生，特别是在印度农村地区，这对准确确定不同疾病的负担产生了不利影响 (Agrawal等人 2019 )。Mahesan等人( 2023 ) 描述了临床医生在诊断和管理罕见儿科神经肌肉疾病患者时面临的问题。在临床专业知识/设施匮乏的地区，问题更加严重。脊髓性肌萎缩症 (SMA) 是一种儿科神经肌肉疾病，对儿童及其家庭造成毁灭性影响。Aasdev等人 ( 2024 ) 回顾了我们对发病机制、诊断平台、不同治疗可能性以及可能有助于寻找 SMA 新药的有希望的临床试验的当前理解状态。

基因组测序也越来越多地被用于推断疾病流行率和在极早期识别具有致病突变的患者。当使用正常人群进行此类研究时，可以估计隐性致病等位基因的流行率，这反过来又可以帮助估计人群中的疾病负担（Bhattacharya等人， 2018 年；Hannah等人，2022 年）。此外，随着测序成本成倍下降，全基因组测序已成为识别和表征罕见等位基因变异的首选方法（Turro等人， 2020 年）。基于多组学技术的新方法以及任务模式项目场景中的临床研究为理解基因型-表型关系开辟了新天地。印度人群表现出仅在印度发现的变异，并表现出新的疾病表型。Kar等人。（2024）描述了一项与印度首次开展的儿科罕见疾病相关的研究。

3发病机制

近 2900 个基因的突变导致了 7300 种已知的罕见遗传病。这些疾病在各个层面都表现出多样性，例如发病年龄、受累组织、疾病严重程度和进展速度。在大多数情况下，表型多样性与疾病相关的基因/突变之间没有明确的联系。例如，肢带型肌营养不良症 (LGMD) 是一组异质性疾病，它们表现出相似的临床特征，但由许多不同基因的突变引起（Laing 2012）。一种独特的成人发病肌病常被误诊为 LGMD，它是由GNE基因的一些突变引起的，现在被称为 GNE 肌病。GNE基因编码一种双功能酶，该酶是催化唾液酸生物合成途径中限速步骤所必需的，并且在几乎所有组织中表达。然而，该基因突变主要导致骨骼肌缺陷，而不影响其他组织（Awasthi等人， 2021 年）。我们对大多数疾病的基因型-表型关系缺乏了解，这阻碍了寻找药物的努力。因此，了解致病基因突变影响的基本生物学过程非常重要。由于难以在人体上进行实验，模型系统在研究罕见遗传疾病的生物学中起着至关重要的作用。小鼠、斑马鱼、果蝇和体外细胞系统已被用来研究一些疾病机制（Turrok等人，2019 年；Haugabook等人，2019 年；Crouzier等人，2021 年；Ingber，2022 年），也被用来筛选潜在的药物分子。本书的许多文章都致力于这一重要的研究领域。值得注意的是，印度生物学家在早期疾病机制研究方面处于领先地位。1955 年溶酶体被发现后不久，第一种被表征的“溶酶体贮积症”是异染性脑白质营养不良。1963 年，已故的韦洛尔基督教医学院的 Bimal Bachhawat 教授与美国科学家 James Austin 合作发现了这一具有里程碑意义的发现，Gupta 和 Bachhawat ( 2023 ) 的文章对此进行了追溯。Sen等人( 2024 )的文章描述了线粒体耗竭综合征以及可能导致该病理的不同潜在机制途径。了解机制细节将有助于开发针对细胞器的疗法。这些患者目前仅接受对症治疗。

Ganesh 和 Parihar ( 2023 ) 总结了他们对拉福拉病的研究和目前的认识，这种病是由EPM2A或NHLRC1基因突变引起的，导致脑内糖原异常。他们的机制研究在增进对疾病机制的理解的同时，也为这种疾病提供了潜在的治疗方法。源自患者的人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 被证明是大量生成具有疾病基因型的细胞的良好来源。许多研究指出了它们在理解疾病病理学和药物筛选方面的重要性（Chamberlain等人，2008 年；Maffioletti等人，2018 年；Pintacuda等人，2021 年）。在本期中，Subramani等人( 2023 ) 描述了他们用来生成眼皮肤白化病 1A (OCA)体外细胞模型的方法。在该模型中，从患者来源的 hiPSC 分化而来的视网膜色素上皮 (RPE) 被用来模拟人类疾病。该系统正用于研究机制细节和寻找可能的治疗方法。Padinjat 的研究小组正在使用分子技术来深入了解 Lowe 综合征等疾病中的罕见神经发育缺陷的机制。他们的文章 (Padinjat et al. 2024 ) 深入了解了一些基因缺陷导致脑部疾病的机制。Vashist等人( 2023 ) 描述了胱氨酸病的不同特征，胱氨酸病是一种常染色体隐性遗传的罕见疾病，其中胱氨酸在溶酶体中积聚。人源化酵母模型在理解疾病病理学和识别潜在治疗分子方面发挥了重要作用。在这种疾病中，溶酶体外排泵胱氨酸或 CTNS 的突变导致胱氨酸在溶酶体中积聚。通过在正常细胞中表达突变人类基因，也可以创建细胞模型。Mashangva等人( 2024 )的文章描述了一系列研究，这些研究旨在使用表达突变人类GNE基因的细胞来了解 GNE 肌病（一种成人发病的肌肉退化性疾病）中的信号传导缺陷。他们的研究表明存在许多缺陷，包括自噬和蛋白质错误定位，并为开发治疗分子提供了潜在的可能性。

4治疗方法的发展

大多数罕见病患者只能忍受疾病，因为无法获得可以治愈甚至减缓疾病进展的疗法。即使有疗法可用，治疗费用通常也非常高，超出了印度大多数人的承受能力。Patel等人( 2024 ) 的文章详细描述了印度戈谢病 (一种常见的溶酶体贮积症) 患者的药物开发和药物获取情况。作者总结说，如果要让患者能够获得药物，就必须在印度开发和生产治疗方法。罕见病药物开发需要多管齐下的方法，包括创建患者登记处、构建患者的本地自然史模型、开发技术平台以及设计不受知识产权保护的新型药物分子。发展印度本地生产罕见病药物的能力并以具有竞争力的价格提供这些药物非常重要。还需要有一个有利的监管环境，以帮助开展药物审批的临床研究。此外，对于每种罕见病，我们都需要能够按照国际认可的标准进行药物试验的临床中心。整合印度罕见病治疗过程的不同方面是一项艰巨的任务，部分原因是罕见病会带来常见疾病所没有的问题。本期特刊中的许多文章描述了监管形势以及不同治疗技术和针对不同罕见遗传疾病的潜在药物的发展。Gupta等人( 2023 ) 描述了用于外显子跳跃疗法的反义寡核苷酸 (ASO) 平台的开发。外显子跳跃方法有助于改变 mRNA 剪接，从而可以删除携带终止密码子的外显子，从而产生几乎全长的功能性蛋白质。不同患者中可能存在不同类型的突变导致蛋白质合成过早终止。因此，需要一种平台技术来生产可用于治疗具有不同无义突变的患者的药物。目前针对杜氏肌营养不良症 (DMD) 和 SMA 的一些疗法基于这种方法。 Gupta等人（2023 年）开发了一种生产基于吗啉的 ASO 的专利方法，并开发了使 ASO 有效进入细胞的方法。他们在文章中描述了将 ASO 疗法应用于患者的可能性和挑战。

不同形式的基因治疗是罕见病药物开发的主要推动力。由于疾病表型背后的致病机制尚不明确，基因治疗方法往往提供一种不需要了解疾病机制的潜在治疗系统 (Anguela and High 2019 )。目前，有 100 多项基因治疗试验正在使用基于腺相关病毒 (AAV) 的系统治疗大量遗传疾病 (Niazi 2023 )。其中一些已经获得批准，其他一些可能很快也会获得批准。尽管存在对安全性和毒性的担忧，但这一进展仍在继续。Selot 和 Ghosh ( 2024 ) 的文章介绍了基于病毒 AAV 的基因治疗平台的开发，以及从实验室级平台升级到可以帮助进行临床试验的平台所面临的挑战。他们还描述了将产品带给患者所需的安全和监管问题的不同方面。

除了上述基于病毒的基因治疗系统外，三种新方法在基因治疗领域也引起了人们的关注。这些方法基于使用封装的 mRNA、DNA 构建体在靶细胞中产生野生型蛋白质，以及使用基因编辑系统（例如 CRISPR/Cas）纠正突变（Li等人2020 年；Zu 和 Gao 2021 年；Kawamoto等人2023年）。截至目前，使用这些系统治疗镰状细胞病的疗法已获批准。然而，成功开发获批疗法的未来前景十分光明。Iyer等人（2024 年）描述了用于罕见遗传疾病的 mRNA 治疗平台以及使用该平台开发治疗系统的方法。mRNA 作为治疗分子，由于其在 COVID-19 疫苗接种中的成功使用而得到了广泛的发展，其中表现出极低的毒性/副作用。该平台已经成熟，我们可能很快就会看到获批的疗法问世。 Rao 和 Ganguli ( 2024 )描述了一种基于非病毒纳米颗粒的基因递送系统。该平台具有一些优势，例如毒性低和重复递送，可使高剂量的药物到达组织目标。在他们的文章中，作者描述了该领域的现状，并对不同的潜在载体系统进行了比较。与上面描述的一些治疗系统不同，基因编辑提供了一个技术平台，有助于在基因层面上纠正缺陷。正在进行大量工作以修改该技术以适应罕见遗传疾病的治疗。由于不同形式的技术受到知识产权保护，因此印度一直在努力开发该平台。Bhattacharyya等人( 2024 ) 描述了他们开发的一种新型基因编辑系统，该系统使用工程化的 FnCas9 酶来纠正人类的基因突变。他们描述了在患者受益之前需要解决的不同挑战。印度正在开展大量工作以开发合适的核酸递送系统。本期中的多篇文章对此进行了描述。

在印度，开发先进疗法的主要障碍之一是药物审批过程中缺乏明确的路径和指导。当针对罕见遗传疾病时，这种情况会更加严重。除了患者数量少导致难以规划临床研究之外，缺乏强大的自然史模型和对罕见遗传疾病患者具体需求的了解，也使得将实验室观察结果转化为患者治疗变得十分困难。了解不同国家的监管环境是药物开发的重要学习过程。Chirmule等人（2024 年）描述了批准针对罕见病或孤儿病的不同疗法的监管流程，所有药物开发商都需要了解这些流程。

全球医药信息查询治疗肿瘤网首次记录了印度罕见病研究、诊断和治疗的现状。文章集清楚地表明，印度已经取得了长足的发展，只要印度为这一新兴领域提供支持，该国将在这一领域实现大幅增长。正如所指出的，印度罕见病患者只有在印度开发和生产的药物才能获得药物。还强调，印度应该发展罕见病药物开发的生态系统，包括登记和自然历史研究、辅助监管框架、研究资源和基础设施以及充足的资金。我们相信，所有利益相关者都可以共同为印度罕见病药物的开发和制造创造适当的条件。我们希望本期特刊能激励更多人参与这一努力。

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